uniQure“升级版”AAV基因疗法关键性3期试验达到主要终点丨医麦猛爆料

2021年12月11日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--近日，全球生物治疗领导者CSL Behring和领先的基因治疗公司uniQure联合宣布，etranacogene dezaparvovec（AMT-061）在关键性3期HOPE-B基因治疗试验中，在18个月时达到预先指定的年化出血率（ABR）非劣性的主要终点，也成功实现次要终点。该药物是一种用于治疗中度至重度B型血友病患者的研究性腺相关病毒5（AAV5）基因疗法。

此前，uniQure对AMT-061进行了多年临床开发，2020年6月，uniQure公司与CSL Behring签订商业化许可证，CSL Behring获得AMT-061在全球的独家权利。uniQure负责完成HOPE-B关键研究、制造工艺验证和AMT-061的制造供应。CSL Behring负责AMT-061c的监管提交和商业化。

此前，AMT-061已被美国食品和药品监督管理局（FDA）授予突破性治疗称号，与此同时获得欧洲药品管理局优先药物（PRIMR）监管主动权。CSL Behring计划于2022年上半年在美国和欧盟提交AMT-061的市场批准监管申请。

uniQure研发总裁Ricardo Dolmetsch博士表示：“我们对此次3期试验获得的积极结果感到高兴，试验数据不仅达到了预先规定的主要终点，即FIX稳定表达12个月或更长时间后ABR达到非劣效性标准，与此同时也达到了减少年化出血率的次要终点。截至目前研究，FIX活性水平展现持久性和稳定性。我们期待与CSL Behring合作中完成监管提交，希望这将推动AMT-061帮助世界各地的血友病B型患者。”

uniQure基因疗法“升级”治疗活性

一直以来，腺相关病毒载体（AAV）可以长期潜伏于人体却不展现任何致病性，由此被认为在目前是最理想的基因治疗载体。血友病B患者由于编码FIX的基因出现突变，导致FIX缺失或缺陷，其特征是血液凝固不足，并且这种疾病会反复发作，甚至危及生命，如发生在大脑中，则可能是致命的。

现如今，B型血友病的治疗包括预防性或按需蛋白质替代疗法，其中需要频繁静脉注射血浆或重组hFIX预防出血。蛋白质替代疗法昂贵，这种治疗方法对患者来说有很大负担并且不能完全防止出血。

uniQure开发的基因疗法AMT-061旨在使用AAV5载体递送表达FIX Padua变体的转基因，是uniQure首款B型血友病基因疗法AMT-060的升级版。这种FIX变体基因具有更高的FIX活性，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能，主要用于治疗中度和重度B型血友病。

在此次的关键性3期HOPE-B试验是一项多中心，开放标签、单臂研究，旨在评估AMT-061的安全性和有效性。此次试验共有54名中度或重度血友病患者，53名患者完成了至少18个月的随访。他们的FIX活性水平低于或等于正常水平的2%，且需要预防性FIX替代治疗。在前6个月，使用当前的标准治疗。6个月后，患者以2x10^13gc/kg的剂量水平接受AMT-061单次静脉给药。43%的患者体内携带针对AAV5的中和抗体，给药前滴度最高超过3200。

试验结果显示：

• 患者给药18个月时，FIX表达稳定后，所有出血ABR（在18个月时评估）为1.51，而在6个月时导入期ABR为4.19，达到主要非劣效性终点和次要优效性终点。
  
  
• 患者给药18个月后，FIX稳定性、活性增加，通过基于APTT大单阶段凝血测定测量，平均FIX活性为正常值的36.9%，相比之下，给药后6个月的平均FIX活性为正常值的39.0%。
  
• 在给患者给药过程中，AMT-061耐受性良好，超过80%的不良事件被认为是轻微的。

基因疗法对血友病的治疗

基因治疗最早是被开发用于治疗遗传性基因疾病，在取得了积极的成果之后，基因治疗的发展速度越来越快。最近几年，基因治疗在血友病的临床应用上获得显著的突破。据Coherent Market Insights发表的最新报告估计，血友病基因治疗市场将在2026年超过7.8亿美元，2018年至2026年的年复合增长率（CAGR）高达56.0%。

2021年5月17日，国家药监局正式受理信念医药子公司信致医药科技申报的AAV基因治疗BBM-H901的临床试验申请，用于治疗B型血友病。BBM-H901是一种腺相关病毒（AAV）载体，旨在驱动人凝血因子IX（hFIX）转基因的表达并提高内源性FIX的循环水平。BBM-H901是国内最早开展临床试验的AAV基因治疗之一，从2019年就开始IIT临床研究（NCT04135300），将有利于加速本次申报进程。

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2021年3月8日，BioMarin公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）授予该公司A型血友病基因治疗候选产品valoctocogene roxaparvovec（以下简称: valrox）再生医学先进疗法指定（RMAT）。

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除此之前，国际上还有不少公司正在布局血友病基因治疗产品，如辉瑞/Sangamo、Spark公司、诺和诺德/bluebird、拜耳公司(Bayer)、再生元公司（Regeneron）等。目前，基因治疗已经在血液疾病上都取得了较为积极的成果。

参考资料：

1.http://uniqure.com/patients/hemophilia-b.php

2.https://www.globenewswire.com/news-release/2021/12/09/2349067/0/en/uniQure-and-CSL-Behring-Announce-Primary-Endpoint-Achieved-in-HOPE-B-Pivotal-Trial-of-Etranacogene-Dezaparvovec-Gene-Therapy-in-Patients-with-Hemophilia-B.html

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